«50 первых поцелуев» стал вторым кинопроектом для Сэндлера и Бэрримор, которые также играли пару в фильмах «Певец на свадьбе» (1998) и «Смешанные» (2014). Они оба выражали заинтересованность в дальнейших совместных работах.
Обсуждая их экранную химию, Бэрримор сказала журналу PEOPLE, что их связь «основана на симпатии, любви, восхищении и юморе».
«Мне нужно было место, где я могла бы выразить свое восхищение, и я подумала, что фильм — самое безопасное и очищающее место для этого», — добавила она, говоря о своих рабочих отношениях с Сэндлером.
Действие вышедшего в свет фильма «50 первых поцелуев» происходило на Гавайях. Бэрримор сыграла в нем роли Люси, женщины с постоянной потерей кратковременной памяти, которая влюбляется в морского ветеринара по имени Генри в исполнении Сэндлера.
По сюжету фильма Генри каждое утро показывает Люси видео, чтобы напомнить ей о том, кто он и кем они являются друг для друга.
«Первоначальный финал был для Генри таким: „Ты должен пойти и жить своей жизнью, потому что здесь нет никакой жизни“», — сказала Бэрримор в своем шоу. «И [Генри] уходит, а потом возвращается, заходит в ресторан, просто садится и говорит: „Привет, я Генри“. И фильм заканчивается», — добавила она.
Второй ведущий шоу Бэрримор Росс Мэтьюз, выглядел ошеломленным во время этого признания. Он сказал ей: «Могу я просто сказать Вам: спасибо. Спасибо, что изменили это», имея ввиду органичность финального сюжета полюбившейся зрителям комедии.